2020年11月16日，中国科学技术大学微尺度物质科学国家研究中心、生命科学学院陶余勇教授、李旭副教授团队在美国科学院院刊《PNAS》在线发表题为“Interface switch mediates signal transmission in a two-component system”的研究论文，综合运用生物化学和结构生物学研究手段，揭示了胞外G6P信号通过金黄色葡萄球菌HptRSA传感器复合物实现胞内-胞外信号转导的结构机制。

为了适应不断变化的环境，细菌必须迅速地将细胞外信息转化为适当的细胞内部反应。双组分系统（TCS）是原核细胞将环境刺激转化为细胞反应的主要信号转导蛋白，它通常由膜包埋组氨酸激酶和胞质反应调节器组成。HptRSA是一种新近发现的TCS，由G6P相关传感器蛋白（HptA）、跨膜组氨酸激酶（HptS）和细胞质效应器（HptR）组成。HptRSA介导葡萄糖-6-磷酸（G6P）摄取，支持金黄色葡萄球菌在不同宿主细胞内的生长和增殖，但HptRSA传感器复合物感知G6P信号并触发下游反应的分子机制一直以来都还是个谜。

图1：HptA-HptS信号转导系统结合G6P信号前后的结构变化

陶余勇/李旭团队通过分别解析无底物状态和G6P结合状态的HptA结构，发现G6P可以结合于两个HptA蛋白间的缝隙中，并能引起两个HptA蛋白相互靠拢。HptA蛋白与HptS蛋白细胞周质结构域（HptSp）的复合物结构显示，HptA可以通过组成型界面以及另一个可切换界面与HptS进行不同形式的相互作用：不结合G6P的时候，HptA和HptSp远离膜的一侧结合，并导致两个HptSp以相互平行的方式排列；当HptA结合了G6P以后，HptA与HptSp的结合位点切换至靠近膜的一侧，引发HptSp旋转，并使两个HptSp的C末端相互靠近，进而引发胞外信号向胞内转导。在上述结构发现的基础上，陶余勇/李旭团队结合对HptA和HptS突变体的生化和生长分析，提出了界面开关介导的G6P-HptRSA信号转导机制。上述研究结果为细菌的营养感应机制提供了重要线索，扩展了学界对TCS传递外部信号的激活模式的理解。

图2：HptA-HptS信号转导系统的可能激活机制

汪明星博士和郭琼博士为该论文的第一作者，陶余勇教授、李旭副教授为论文通讯作者。该研究受国家自然科学基金委面上项目、联合基金项目和国家重点研发计划资助。

论文链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/11/13/1912080117