近日，中国科学技术大学王雪娟教授与蔡刚教授团队合作，在国际学术期刊《Cell Discovery》在线发表了题为 Asymmetric Activation of Dimeric ATM/Tel1 Kinase 的研究论文。首次在原子水平上揭示了DNA损伤应答顶端激酶-ATM/Tel1响应DSB损伤的不对称激活机制；该机制确保了ATM/Tel1在DNA损伤应答过程中高效精准地发挥作用；为抗肿瘤ATM抑制剂的开发提供了新靶点。

DNA损伤应答(DDR)负责维持生命体遗传信息的稳定。ATM是启动DDR的顶端激酶、重要抑癌基因，也是肿瘤放化疗重要药物靶点。ATM响应双链DNA断裂损伤的活化机制是DDR领域核心科学问题。ATM包含3000多个氨基酸残基，细胞中丰度低、稳定性差，且存在二体和单体转换，难以重组和体外研究。尽管多个物种的ATM激酶基础活性的结构被报道，但DNA损伤活化的ATM/Tel1结构一直没有被解析。

王雪娟研究团队创立了体内诱导DNA损伤活化内源性的ATM/Tel1，同时结合体外筛选的特定双链DNA，实现了ATM/Tel1激酶的最大化激活，并筛选到了最适合激酶-底物复合物组装的条件，解析了激活态ATM/Tel1结合蛋白底物的不同构象状态下的高分辨率冷冻电镜结构；鉴定了底物结合与催化的关键结构特征。发现ATM/Tel1二聚体在活化过程中呈现出显著的不对称性：其中仅有一个单体结合底物、处于催化状态，另一个单体处于等待底物结合或产物释放的构象。这种不对称激活模式能够精确调控ATM/Tel1的催化活性，确保其在DNA损伤应答过程中高效且精准地发挥作用。

王雪娟课题组专注解析基因组稳定性调控核心激酶-ATM和ATR的活性调控机制。先后解析ATM和ATR的首个高分辨率冷冻电镜结构，揭示了ATM蝴蝶状二聚体的三个二体界面抑制ATM活化（Nat Commun, 2016）；发现细胞内的ATR激酶以ATR-ATRIP异二聚体的同源二聚体的形式存在；揭示ATR激酶PRD别构调节机理和激活蛋白活化ATR的分子机制 （Science , 2017）。鉴定了ATM激酶底物募集、结合通道和往上输送底物的通道，阐明了ATM变构调节的网络（Cell Res, 2019）；解析ATR激酶不同的响应DNA损伤活化分别采取对称活化和非对称活化，激酶N-lobe门控的新机制的分子机制（Cell Discov, 2022）。在这项工作中首次解析了激活态ATM/Tel1激酶同时结合蛋白底物和ATP类似物的复合物结构，发现了ATM响应DNA损伤的不对称活化的机制（Cell Discov, 2025）,为未来靶向ATM激酶研发新型抑制剂用于肿瘤放疗化疗增敏提供了新的视角和关键靶点。

本研究由中国科大王雪娟教授和蔡刚教授课题组合作完成，2022级博士研究生王坡为论文第一作者。感谢中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金，合肥大健康研究院等项目的资助，以及中国科大冷冻电镜平台高永翔、唐培萍的技术支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-025-00786-0